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Efficacia e sicurezza del nuovo inibitore del trasportatore della glicina BI 425809 una volta al giorno nei pazienti con schizofrenia


Il deterioramento cognitivo associato alla schizofrenia predice esiti funzionali sfavorevoli, ma attualmente non è disponibile alcuna farmacoterapia approvata.
Si è valutato se l'inibitore del trasportatore 1 della glicina BI 425809 fosse in grado di migliorare l'attività cognitiva nei pazienti con schizofrenia.

Uno studio di fase 2, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, a gruppi paralleli ( 81 Centri, 11 Paesi ), ha assegnato pazienti ambulatoriali in modo casuale di età compresa tra 18 e 50 anni, affetti da schizofrenia, in trattamento stabile a BI 425809 orale aggiuntivo una volta al giorno 2 mg, 5 mg, 10 mg o 25 mg oppure a placebo per 12 settimane.

L'endpoint primario era il cambiamento rispetto al basale nel punteggio T composito complessivo alla scala MCCB ( MATRICS Consensus Cognitive Battery ) alla settimana 12.
Sono stati valutati 6 modelli predefiniti dose-risposta utilizzando una procedura di confronto multiplo per valutare l'evidenza di una relazione dose-risposta per i miglioramenti cognitivi con BI 425809.

Sono stati monitorati gli eventi avversi. Le analisi di sicurezza hanno incluso tutti i pazienti assegnati in modo casuale che hanno ricevuto una o più dosi di farmaco di studio; le analisi di efficacia hanno incluso pazienti di questo set che avevano anche dati disponibili al basale e almeno una misurazione durante il trattamento post-basale per l'endpoint primario o secondario.

Sono stati assegnati in modo casuale 509 pazienti tra il 2018 e il 2019 ( BI 425809 2 mg, n=85; 5 mg, n=84; 10 mg, n=85; 25 mg, n=85; placebo; 170.444 ( 87% ) hanno completato il trattamento di 12 settimane.

5 dei 6 modelli dose-risposta hanno mostrato un beneficio statisticamente significativo di BI 425809 rispetto al placebo ( lineare t=2.55, P=0.015; lineare nel log t=2.56, P=0.015; Emax t=2.75, P=0.0089; sigmoide Emax t=2.98, P=0.0038; logistico t=2.77, P=0.0085 ).

I confronti a coppie hanno mostrato un miglioramento medio maggiore rispetto al basale nel T-score composito complessivo alla scala MCCB alla settimana 12 con BI 425809 10 mg e 25 mg rispetto al placebo ( differenza media aggiustata 1.98 per 10 mg e 1.73 per 25 mg; dimensione dell'effetto standardizzata 0.34 per 10 mg e 0.30 per 25 mg ).

Gli eventi avversi sono stati bilanciati tra i gruppi, riportati in 50 su 85 pazienti ( 59% ) trattati con BI 425809 2 mg, 44 su 84 ( 52% ) con 5 mg, 35 su 85 ( 41% ) con 10 mg, 36 su 85 ( 42% ) con 25 mg e 74 su 170 ( 44% ) con placebo.

BI 425809 ha migliorato l'attività cognitiva dopo 12 settimane nei pazienti con schizofrenia; dosi di 10 mg e 25 mg hanno mostrato la maggiore separazione dal placebo.
Se questi risultati incoraggianti fossero confermati negli studi di fase 3, BI 425809 potrebbe fornire un trattamento efficace per il deterioramento cognitivo associato alla schizofrenia. ( Xagena2021 )

Fleischhacker WW et al, Lancet Psychiatry 2021; 8: 191-201

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